STÉROÏDES

STÉROÏDES

Les stéroïdes forment une vaste famille chimique qui regroupe toutes les molécules naturelles dont le squelette carboné polycyclique s’apparente au gonane (perhydro-1,2-cyclopenténophénanthrène) [fig. 3]. Ils sont très répandus dans la nature où on les rencontre à tous les échelons du règne végétal et du règne animal.

Leur biosynthèse comporte une ou deux étapes principales. La première, par l’intermédiaire de l’acide mévalonique et du squalène (fig. 4), conduit aux stérols (alkyl-17 hydroxy-3-stéroïdes), les plus abondants des stéroïdes (quantité estimée sur le globe terrestre: environ 200 000 tonnes). Au cours d’une seconde étape, une partie de ceux-ci subit des transformations métaboliques fournissant des stéroïdes dont certains, notamment chez les mammifères, jouent un rôle biologique essentiel, en particulier hormonal. Cela permettra de distinguer les stéroïdes non hormonaux, comme les stérols, des stéroïdes hormonaux: hormones corticosurrénales et gonadiques, vitamines D, ecdystéroïdes et, dans l’un et l’autre cas, de dégager leurs propriétés les plus importantes et les principes généraux qui régissent leur biosynthèse et leur devenir.

Enfin, les nombreuses propriétés thérapeutiques des stéroïdes hormonaux et des molécules apparentées ont rendu nécessaire leur production industrielle. Celle-ci est effectuée essentiellement par synthèse chimique. Depuis plus de cinquante ans, l’industrie pharmaceutique les prépare soit par hémisynthèse à partir de stéroïdes naturels (stérols, acides biliaires, sapogénines), soit par synthèse totale.

1. Généralités

Le terme générique « stéroïde » rend compte des caractéristiques physico-chimiques des premiers représentants de cette famille, isolés de la fraction insaponifiable d’extraits lipidiques animaux. Il s’agissait, en effet, d’alcools secondaires se singularisant par leur état solide cristallisé et fondant à des températures supérieures à 100 0C. Le nom « stérol », formé du mot grec stéréos = solide et de la désinence – ol, spécifique des alcools, traduit ces propriétés. Le premier de ces composés fut isolé, vers 1770, de calculs biliaires, par Poulletier de la Salle, puis trouvé également, en 1815, dans les graisses animales, par M. E. Chevreul. Il fut nommé « cholestérine » (du grec kholé = bile et stéréos = solide) en souvenir de la source où il avait été découvert initialement. En 1859, M. Berthelot, prenant en considération la fonction alcool, modifia le nom en cholestérol. Depuis lors, de nombreux autres composés voisins ont été isolés.

À partir de 1936, le terme générique « stéroïde » est donné à tous les corps chimiques qui possèdent un noyau (gonane ; fig. 3) identique ou très proche de celui des stérols, alors que la dénomination « stérol » est réservée aux seuls hydroxy-3 廓 stéroïdes porteurs d’une longue chaîne en 17 comme le cholestérol (fig. 1).

Structure stéréochimique

L’établissement de la structure des stéroïdes, avec sa stéréochimie précise, est l’aboutissement de recherches menées pendant plusieurs décennies. Les principales étapes furent la détermination, en 1888, par F. Reinitzer, de la formule brute du cholestérol, et sa confirmation vingt ans plus tard; la proposition, dans les années 1920, par A. Windaus et H. Wieland, de structures développées planes approchées; puis, grâce à l’application de la diffraction des rayons X, l’établissement de la structure stéréochimique définitive du noyau stéroïdique.

Le squelette de celui-ci, polycycle perhydropenténophénanthrénique, est constitué de dix-sept atomes de carbone formant trois cycles hexaniques dénommés A, B, C et un cycle pentanique D (fig. 1), accolés entre eux et pouvant adopter diverses conformations (fig. 2). Six atomes de carbone (C-5, C-8, C-9, C-10, C-13, C-14) sont des centres asymétriquement substitués, susceptibles de créer, par épimérisation, des stéréoïsomères; la présence d’une chaîne latérale en C-17 fait de ce dernier atome un nouveau centre d’asymétrie.

Par rapport au plan moyen de la molécule et en adoptant la convention généralement admise de placer le cycle A à gauche et le cycle D à droite, la jonction des cycles A et B peut être trans ou cis , suivant que l’atome d’hydrogène en 5 présente l’orientation 見 (en dessous du plan) ou 廓 (au-dessus de ce plan). La liaison du type 見 est représentée par des pointillés sur les figures et la liaison 廓 est représentée en trait plein renforcé. Les configurations correspondantes ont été étudiées avec les décalines. Dans le premier cas, série trans , les deux cyclohexanes de conformation chaise sont dans le même plan moyen. Dans le second cas, série cis , les plans moyens des deux cycles sont quasi orthogonaux (fig. 2). La jonction des cycles B et C de tous les stéroïdes naturels est trans. Celle des cycles C et D est également trans, sauf dans le cas de certaines aglycones cardiotoniques de végétaux et de venins de crapaud. Ces exceptions mises à part, l’ensemble des cycles B, C et D se trouve donc dans un même plan général moyen.

Sauf empêchement stérique particulier, la structure polycyclique tend à adopter la conformation la plus stable, celle qui comporte le maximum de formes chaises pour les cycles A, B et C. Plus flexible, le cycle D a une conformation qui varie légèrement suivant les substituants qu’il porte. Les distances interatomiques et les angles de valence présentent, du fait des tensions intramoléculaires, des écarts encore mal expliqués par rapport aux valeurs classiques des molécules de chimie organique. Les angles de valence entre carbones intranucléaires sont supérieurs à ceux du carbone tétraédrique simple, aux environs de 1120, et l’angle intracyclique C-CO-C est généralement voisin de 1160. Les distances interatomiques, quant à elles, sont largement dispersées autour de la valeur 0,153 nm, correspondant à la liaison C-C normale.

Comme dans le cyclohexane, les liaisons C-H sont divisées en deux groupes: celles qui se situent approximativement dans le plan général du cycle sont appelées équatoriales; celles qui lui sont perpendiculaires sont dites axiales. De cette distinction découlent d’importantes règles de stabilité et de réactivité codifiées en 1950 par D. H. R. Barton dans son analyse conformationnelle (cf. STÉRÉOCHIMIE - Stéréochimie organique, fig. 28).

Les groupes méthyles, très souvent présents sur les carbones 10 et 13, occupent des positions axiales 廓.

La chaîne latérale sur le carbone C-17 du noyau des stéroïdes naturels est presque toujours en position 廓.

Nomenclature

Plusieurs stéroïdes possèdent des noms triviaux, par exemple « testostérone », mais différentes règles édictées en 1971 par l’I.U.P.A.C. (International Union of Pure and Applied Chemistry) précisent qu’un stéroïde doit être désigné, en nomenclature officielle, au moyen:

– du nom de la structure de base dont il dérive (fig. 3);

– d’affixes affectés de chiffres et de lettres grecques pour indiquer la position des substituants [exemple: eg , la testostérone (fig. 9), est l’hydroxy-17 廓-androsten-4-one-3, soit en anglais la 17 廓-hydroxy-androst-4-en-3-one];

– d’éventuelles précisions qui suivent les règles usuelles (insaturations, dérivés nor, homo, aza, seco, oxa, etc.).

2. Les stéroïdes non hormonaux

Dans ce vaste ensemble se côtoient des substances de structures assez différentes, d’activité et d’importance biologiques très variables: il s’agit des stérols, des acides, sels et alcools biliaires, des stéroïdes alcaloïdiques, des stéroïdes des venins, des hétérosides cardiotoniques, des sapogénines, des stéroïdes fossiles et des hopanoïdes (molécules apparentées aux stéroïdes). Certains de ces produits non hormonaux ont un intérêt biologique (cf. ALCALOÏDES, POLYHOL- OSIDES ET HÉTÉROSIDES et VENINS).

Les stérols

Les stérols, très largement répandus dans le monde vivant, se rencontrent aussi bien chez les bactéries, les champignons, les plantes supérieures, les protozoaires que chez les métazoaires (spongiaires, madrépores, vers, mollusques, insectes, poissons, reptiles, mammifères).

Du point de vue structural (pour la numérotation, voir fig. 1), ils se caractérisent par la présence en position 3, en général 廓 du noyau cyclopenténophénanthrénique, d’un hydroxyle libre, éthérifié (glycosides) ou estérifié (stérides: sans intérêt pharmacologique connu), de deux méthyles en position 10 廓, 13 廓 et d’une chaîne carbonée en 17 廓. De nombreux stérols sont insaturés: en C-5 (souvent), simultanément en C-7 et C-22 (assez souvent) et en C-7 (parfois). Ils sont alors appelés sténols par opposition à leurs homologues saturés, les stanols. Les stérols ont la faculté de former, entre eux ou avec des saponiens, des combinaisons non covalentes. Cette propriété, découverte par A. Windaus, explique l’action détoxifiante du cholestérol à l’égard de poisons renfermant des saponiens (exemple: venin d’abeille dont les saponines sont des dérivés de stérols végétaux recueillis au cours du butinage). Sous l’effet des acides forts, la fonction hydroxyle des stérols conduit à des réactions colorées permettant de les doser.

Quant à leur biosynthèse (fig. 4), les travaux de Cornforth ont montré que les stérols dérivent tous d’une molécule relativement simple, l’acide mévalonique , bioprécurseur d’un intermédiaire clef, le squalène . Des réactions enzymatiques interviennent ensuite, différentes d’un règne à l’autre, avec des variantes suivant les espèces. Dans le monde végétal, elles conduisent aux phytostérols, comme le 廓-sitostérol et le stigmastérol, et aux mycostérols, comme l’ergostérol. Dans le règne animal, elles permettent l’élaboration des zoostérols dont le plus important est le cholestérol.

En effet, le 廓-sitostérol et son analogue insaturé 21-24, le stigmastérol, représentent plus de 80 p. 100 des phytostérols, tandis que le cholestérol, présent chez les mammifères en tant que constituant des membranes cellulaires, est une véritable plaque tournante, précurseur des hormones stéroïdes et des acides biliaires. Ces stérols, animaux et végétaux, sont en outre des matières premières pour l’hémisynthèse industrielle des stéroïdes hormonaux.

On sait, depuis les travaux de P. Benveniste, que les eucaryotes chlorophylliens, c’est-à-dire les végétaux et certaines algues, transforment l’époxyde de squalène en cycloarténol. Ce stérol cyclopropanique isomère du lanostérol donne naissance, par modifications enzymatiques successives, au 廓-sitostérol, homologue éthylé en 24 du cholestérol (fig. 4). Les eucaryotes non chlorophylliens réarrangent l’époxyde de squalène en lanostérol. Celui-ci est utilisé par les levures et certains champignons pour produire de l’ergostérol alors que les animaux supérieurs le convertissent en cholestérol dont le mécanisme de biosynthèse a été établi, grâce au marquage isotopique, par les équipes de Bloch, Cornforth et Popjack.

Ces diverses transformations impliquent la perte de plusieurs atomes de carbone par déméthylations enzymatiques suivies de la réintroduction de méthyles en position 24 par les végétaux supérieurs, certaines algues, les champignons et les levures. Les travaux de C. Djerassi ont même mis en évidence chez les stérols d’origine marine, extraits principalement d’éponges, la présence de plusieurs méthyles supplémentaires sur la chaîne latérale.

En ce qui concerne les fonctions des différents stérols synthétisés chez les eucaryotes, il en existe deux: ils interviennent tels quels comme matériau des membranes cellulaires, c’est la fonction structurale . Ils peuvent aussi être utilisés, par les organismes qui les ont produits, comme précurseurs de la biosynthèse d’autres molécules, c’est la fonction métabolique . C’est, en particulier, le cas du cholestérol, qui est transformé en acides, ou alcools biliaires, ou encore en hormones stéroïdes telles que les hormones surrénales et gonadiques.

Fonction structurale

Les stérols dont la molécule a une longueur de l’ordre de 1,9 nm participent à la constitution des membranes cellulaires en s’insérant entre les motifs de phospholipides alignés parallèlement les uns aux autres et perpendiculairement à la surface membranaire. Les parties hydrophiles (l’hydroxyle en 3) du stérol et les têtes polaires des phospholipides (partie phosphate de glycérine ou de choline) s’alignent pour former (avec des protéines, hydrophiles elles aussi) les surfaces interne et externe de la membrane. La chaîne carbonée en 17 s’oriente vers la couche intermédiaire lipophile (chaîne d’acides gras). L’ensemble des surfaces externe et interne et la couche lipophile constituent la membrane. L’inclusion de stérols confère une certaine résistance mécanique aux édifices membranaires grâce à la partie polycyclique de leur squelette qui est rigide, alors que les phospholipides et les lécithines sont assez flexibles (cf. CHOLESTÉROL, fig. 5). Il semble également que les stérols rendent les membranes moins perméables aux petites molécules.

Fonction métabolique

Le cholestérol, de formule C27H46O (fig. 1 et 4), est caractéristique des animaux supérieurs où il est présent dans tous les tissus. Cette très importante molécule du métabolisme intermédiaire n’est envisagée ici qu’en tant que précurseur des acides, sels et alcools biliaires et des hormones stéroïdes traités dans les paragraphes relatifs à ces rubriques.

D’autres zoostérols principaux dérivent de la réduction du cholestérol: le 5 見-cholestanol (cholestanol), détecté chez les éponges, se trouve aussi en petite quantité dans les glandes surrénales; le 5 廓-cholestanol (coprostanol), qui est le métabolite majeur d’excrétion du cholestérol, résulte de l’action de la flore intestinale; le scymnol se trouve dans la bile sous forme de sulfate (R-O-SO3-) comme nous allons le voir maintenant.

Les acides, sels et alcools biliaires

L’organisme humain bénéficie de deux sources de cholestérol: l’une, alimentaire, procure par jour une quantité inférieure à 1 g; l’autre résulte d’une biosynthèse endogène et représente 1,5 à 2 g par 24 heures. Alors qu’une faible partie est transformée en hormones, la majorité du cholestérol est métabolisé au niveau du foie. Il existe de très nombreuses voies métaboliques, pour la transformation du cholestérol, faisant intervenir une réduction de la double liaison en 5-6 et/ou des hydroxylations et/ou des oxydations. Ainsi, le cholestérol peut être réduit en 5 廓-cholestanol (coprostanol) et en 5 見-cholestanol (cholestanol) [fig. 5]. La réduction de la double liaison en 5-6 intervient également sur les acides résultant de l’oxydation des dérivés hydroxylés du cholestérol (7 見-hydroxycholestérol; 7 見, 12 見-dihydroxycholestérol; 7 見, 12 見, 24 見-trihydroxycholestérol ou scymnol...) pour fournir principalement (fig. 5) les acides cholique, chénodésoxycholique, désoxycholique, lithocholique, ursodésoxycholique (série 5 廓) et, à un degré moindre, aux acides allo correspondants (série 5 見).

La voie métabolique aboutissant aux acides est de loin la plus importante, elle concerne de 80 à 90 p. 100 du cholestérol transformé dans le foie.

Ces métabolites, acides et alcools, existent dans la bile essentiellement sous forme de sels biliaires solubles dans l’eau.

Les acides biliaires primaires élaborés dans le foie sont, chez l’homme, principalement l’acide cholique et l’acide chénodésoxycholique. Les acides biliaires secondaires (élaborés par la flore bactérienne du gros intestin, à partir du cholestérol et surtout des sels d’acides primaires) sont l’acide désoxycholique accompagné des acides lithocholique et ursodésoxycholique. Une partie des acides biliaires intestinaux provenant du foie ou formée in situ retourne vers le foie puis est réexcrétée dans l’intestin (cycle entérohépatique), tandis qu’une autre partie est éliminée dans les fèces. Acides et sels biliaires jouent un rôle physiologique important. Les acides biliaires maintiennent le cholestérol en solution dans la bile et évitent ainsi la formation de « calculs » responsables des coliques hépatiques. L’apport exogène de certains d’entre eux (acides chénodésoxycholique et ursodésoxycholique) peut prévenir la formation de ces calculs, voire, dans certains cas, les dissoudre. Les sels biliaires – lipophiles par leur noyau, leurs méthyles et leur chaîne grasse, et hydrophiles par leurs groupes hydroxylés, carboxyliques et sulfoniques – sont d’excellents émulsifiants des graisses et augmentent également l’activité lipasique.

Les sapogénines

Répandues dans de nombreux végétaux tels que saponaire, salsepareille, igname, muguet, digitale, agave, dioscorée, les sapogénines (fig. 6) sont la partie aglycone de glycosides, les saponines. La structure de ces dernières est voisine de celle des hétérosides cardiotoniques; certaines (convallamarine, F-gitonine et digitonine) en ont les propriétés. Les saponines livrent, par scission hydrolytique, un ou des sucres et une sapogénine, stéroïde dérivant du cholestérol après hydroxylation en C-16, C-22 et C-26. En général, ces fonctions oxygénées forment des ponts qui apparentent les molécules au spirostane (fig. 6); dans certains cas, le cycle F peut être insaturé, hydroxylé ou même ouvert (furostanes).

Les saponines, avec une partie hydrosoluble (sucre) et une partie liposoluble (stéroïde), sont douées de propriétés tensio-actives, qui leur ont valu leur nom (sapo = savon en latin). À côté de leur utilisation traditionnelle dans les lessives et shampooings, certaines, telles la diosgénine et l’hécogénine, ont acquis une importance commerciale considérable, car elles sont transformables par hémisynthèse en hormones stéroïdes.

Les stéroïdes fossiles

Ces substances, retrouvées par P. Albrecht et G. Ourisson dans de très nombreux sédiments et pétroles, résultent de la transformation des stérols d’algues par des microorganismes qui les ont convertis en stérènes, stéranes et stéroïdes aromatiques ou soufrés (fig. 7). Ce sont des marqueurs très utiles en géochimie pétrolifère.

Les hopanoïdes

Ces produits (fig. 8), proches des stéroïdes par leur structure, dérivent comme eux des terpénoïdes. Ils appartiennent tous à la famille de l’hopane et sont classés en biohopanoïdes et en géohopanoïdes.

Les biohopanoïdes ou bactériohopanetétrols sont, comme l’ont montré G. Ourisson et ses collaborateurs, très répandus dans les bactéries. Selon ces auteurs, les biohopanoïdes, avec 1,84 nm 憐 0,77 nm de dimensions, seraient à la membrane procaryote ce que les stérols (1,9 nm 憐 0,77 nm) sont à la membrane eucaryote: des chevilles rigides renforçant le matériau fluide que constituent les phospholipides.

Les géohopanoïdes sont connus depuis peu, bien qu’ils soient abondants dans les sédiments et les pétroles (P. Albrecht et al.). En effet, comme ils sont amphipatiques, ils se perdent facilement dans les mousses d’extraction et sont passés inaperçus jusqu’à ce que les progrès technologiques aient permis de les identifier et de les analyser. Ces géohopanoïdes résultent de la réduction des biohopanoïdes dans les sédiments (fig. 8).

3. Les stéroïdes hormonaux naturels

Stéroïdes endocriniens des mammifères

Chez les mammifères, les hormones stéroïdes proviennent de la transformation que le cholestérol subit dans des glandes endocrines (fig. 9). Les quantités de ce stérol dont disposent ces glandes ont différentes origines. En effet, bien qu’elles puissent en biosynthétiser par elles-mêmes de petites quantités, elles utilisent principalement le cholestérol hépatique qui leur parvient sous forme d’esters d’acides gras solubles dans le plasma. Ces glandes endocrines produisent respectivement:

– des gluco- et des minéralo-corticoïdes (glandes corticosurrénales),

– des androgènes (testicules et glandes corticosurrénales),

– des estrogènes (graphie remplaçant désormais « œstrogènes » jadis usité) et de la progestérone (ovaires).

D’autres tissus sont également capables de produire certaines hormones: le cerveau synthétise de la prégnénolone et de la déhydroépiandrostérone (DHEA), tandis que la peau est apte à transformer, comme la prostate et le sinus urogénital, la testostérone en un dérivé plus actif, la dihydrotestostérone (DHT). Le placenta, qui supplée dans certaines espèces la fonction ovarienne pendant la gestation, assure la synthèse de stéroïdes, en particulier celle de progestérone et d’estrogènes. Les stéroïdes sécrétés par les glandes endocrines sont déversés dans le sang, d’où ils gagnent les tissus où leur action doit s’exercer (tissus cibles).

Les mécanismes moléculaires par lesquels les stéroïdes hormonaux induisent une réponse physiologique sont de mieux en mieux connus et présentent de grandes analogies d’une hormone à l’autre. Leur biosynthèse, leur transport, leur catabolisme et leur élimination procèdent finalement de certains principes généraux communs examinés schématiquement ci-dessous.

Les aspects physiologiques et thérapeutiques, ainsi que ceux de leurs dérivés de synthèse, agonistes ou antagonistes, sont décrits dans les articles SURRÉNALES et CONTRACEPTION.

Effets biologiques

Les principaux effets biologiques de chaque catégorie d’hormones naturelles sont les suivants:

– les glucocorticoïdes (cortisone 曆 cortisol, chez l’homme, et corticostérone chez le rat) sont biosynthétisés dans la zone fasciculée des glandes corticosurrénales. Ils exercent des effets cataboliques importants sur les protéines et les lipides d’où résulte la libération d’acides aminés et d’acides gras convertibles en glucose (néoglycogenèse). À forte dose, ils manifestent aussi des propriétés minéralocorticoïdes et stimulent la lactation. Ils interviennent dans la régulation immunologique en inhibant la prolifération des lymphocytes et des macrophages ainsi que la synthèse des interleukines 1 et 2 et celle du tumor necrosis factor (TNF). Ils ont un effet permissif sur l’action de plusieurs hormones (insuline, adrénaline, vitamine D3, etc.);

– les minéralocorticoïdes (aldostérone, désoxy-11 corticostérone [DOC], hydroxy-18 désoxycorticostérone) sont produits par la zone glomérulée des glandes corticosurrénales et assurent la régulation du métabolisme hydroélectrolytique. Ils augmentent, en effet, la réabsorption tissulaire des ions Na+, et donc de l’eau d’hydratation qui les entoure, et celle des ions C1-(chlore); par contre, ils augmentent l’excrétion urinaire des ions K+, H+, et Mg++;

– les androgènes comprennent la testostérone, sécrétée par les cellules de Leydig des testicules, la dihydrotestostérone formée dans les cellules cibles à partir de la testostérone dont elle pourrait être la forme active, l’androstenédione, la déhydroépiandrostérone (DHEA) et surtout le sulfate de DHEA. Ces trois dernières hormones sont synthétisées, dans les deux sexes, par la zone réticulée de la corticosurrénale. Chez le fœtus mâle, les androgènes participent à la différenciation sexuelle et au développement de l’appareil génital. Chez le garçon, ils provoquent, à la puberté, la virilisation (développement des organes génitaux masculins, de la pilosité, de la spermatogenèse, mue de la voix). Ils ont une action anabolisante et stimulent la croissance osseuse. Chez l’homme adulte, ils maintiennent la persistance des caractères sexuels, la spermatogenèse et influencent le comportement émotionnel. Enfin, chez la femme, ils interviennent dans la pilosité pubienne et axilliaire;

– les estrogènes (estrone ou folliculine, estradiol et estriol sécrétés par l’ovaire au niveau des follicules de Graaf) assurent le développement des organes sexuels de la femme et de ses caractères sexuels secondaires, en particulier le développement des glandes mammaires. En sus de ce rôle de féminisation, ils préparent la muqueuse utérine à l’action de la progestérone en induisant la synthèse du récepteur de cette hormone. Les catecholestrogènes qui ont une activité moindre résultent de l’hydroxylation des estrogènes dans le cerveau, le foie, le placenta et le fœtus;

– la progestérone (lutéine), sécrétée par le corps jaune de l’ovaire et par le placenta, favorise le développement de l’endomètre et le rend apte à la nidation et à la nutrition de l’embryon. Elle supprime l’ovulation, stimule la croissance mammaire mais inhibe la lactogenèse pendant la grossesse.

Aux hormones stéroïdes peuvent se rattacher, chez les mammifères, les vitamines D et, chez les insectes et les crustacés, les ecdystéroïdes.

Biosynthèse

Les glandes endocrines productrices d’hormones stéroïdes se différencient biochimiquement par la nature et le nombre des enzymes impliquées dans la transformation du cholestérol en une hormone donnée (fig. 9). On peut distinguer chez les mammifères deux types d’étapes enzymatiques:

– la dégradation de la chaîne latérale du cholestérol, initialement à 8 atomes de carbone, qui est soit réduite en une chaîne à 2 atomes de carbone pour fournir les squelettes des prégnénolone, progestérone, corticostérone, aldostérone, cortisol, soit complètement éliminée pour donner accès au squelette de la testostérone et de l’estradiol;

– l’élaboration de l’hormone elle-même grâce à des réactions d’oxydation, de réduction et d’hydroxylation affectant différents points des squelettes précédents et conduisant respectivement, selon la glande considérée, aux hormones corticosurrénales ou gonadiques (fig. 9).

Régulation de la biosynthèse

Des activateurs enzymatiques, qui sont des hormones peptidiques antéhypophysaires, régulent la biosynthèse des hormones stéroïdes:

– ACTH (adréno-corticotrophic-hormone ) pour la synthèse des corticoïdes;

– FSH (follicle-stimulating-hormone ) et LH (luteinizing hormone ) pour la synthèse des hormones sexuelles.

Ces activateurs sont eux-mêmes sous le contrôle direct de peptides hypothalamiques dont la production dépend des neuromédiateurs du cerveau sécrétés par des neurones qui projettent leurs axones sur les neurones peptidergiques de l’hypothalamus. Ces derniers produisent: le CRF (corticotropin-releasing factor ) responsable du contrôle de la sécrétion d’ACTH [cf. SURRÉNALES], la GnRH (gonadotropin-releasing hormone = LHRH ) pour celui de la FSH et de la LH.

Enfin, les hormones stéroïdes exercent une autorégulation (rétrocontrôle ou feedback ) en agissant sur la production des peptides antéhypophysaires et/ou hypothalamiques.

Transport

Les hormones stéroïdes qui circulent dans le sang sont liées de façon réversible (de 90 p. 100) à des protéines de transport soit de haute affinité mais de faible capacité de liaison, comme la SBG et la CBG, soit de faible affinité mais de forte capacité comme l’albumine (tabl. 1). Ces liaisons ont pour autre effet d’inactiver temporairement l’hormone et de la protéger de la métabolisation. La concentration plasmatique en hormone non liée, disponible, dépend de la loi d’action de masse. C’est la fraction libre qui diffuse au niveau des tissus cibles pouvant y déclencher une action biologique et/ou y subit une dégradation avant d’être éliminée.

Mécanisme d’action

Le mécanisme comporte deux étapes principales. Au cours de la première, le stéroïde traverse par diffusion la membrane de la cellule cible et se fixe de façon réversible à un récepteur, protéine spécifique de l’hormone considérée, de faible capacité, pour laquelle il a une affinité élevée. On a longtemps cru que la liaison au récepteur se produisait dans le cytoplasme puis que le complexe ainsi formé migrait dans le noyau; on pense maintenant qu’elle a lieu dans le noyau pour l’estradiol et la progestérone, et probablement dans le cytoplasme pour les glucocorticoïdes [cf. HORMONES]. La formation du complexe stéroïde-récepteur provoque une modification de la conformation de ce dernier, entraînant une augmentation de son affinité pour ses sites de liaison à la chromatine. L’étude de ces processus a bénéficié ces dernières années de l’apport des techniques de biologie moléculaire qui ont conduit au clonage et séquençage des cinq classes de récepteurs stéroïdiens humains et de quelques autres espèces.

Durant la seconde étape, le complexe stéroïde-récepteur se fixe sur des sites spécifiques de la chromatine nucléaire, où il se comporte comme un régulateur, intervenant dans la transcription en provoquant la synthèse d’ARN messagers. Ceux-ci migrent dans le cytoplasme et induisent, au niveau ribosomal, une synthèse de protéines qui sont à l’origine de l’action biologique observée. Par exemple, l’action anti-inflammatoire du cortisol s’explique en partie par le fait que cette hormone déclenche la synthèse d’une protéine, la lipocortine, qui inhibe la phospholipase A2, enzyme impliquée dans la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires.

Catabolisme et élimination

Le catabolisme des stéroïdes hormonaux se produit principalement dans le foie et, pour une faible quantité, dans leurs cellules cibles. Il est régi par deux principes: inactivation du dérivé hormonal, transformation en composés hydrosolubles éliminables dans les émonctoires (urines, fèces). L’inactivation est assurée par l’intervention d’enzymes (réduction de double liaison et/ou de cétone, hydroxylation, coupure oxydative de chaîne). La sulfo-conjugaison et la glucuro-conjugaison de ces dérivés hydroxylés qui se produisent dans le foie leur confèrent une forte hydrosolubilité et les rendent inaptes à former des liaisons avec les protéines de transport.

Si la majeure partie des hormones est éliminée, après ces transformations, par les urines et les fèces, une faible partie des hormones inchangées est aussi détectable dans les urines.

Les vitamines D

Les vitamines D (D1, D2, D3, D4) ou calciférols (tabl. 2) sont des seco-9,10-hydroxy-3 stéroïdes qui participent activement au maintien de l’homéostasie du calcium. Elles ont, de ce fait, un rôle indispensable. La vitamine D1 est un mélange équimoléculaire de vitamine D2 (ergocalciférol) et de lumistérol, dérivé inactif de l’ergostérol. La vitamine D3 (cholécalciférol) endogène peut aussi être obtenue par irradiation du déhydro 7-cholestérol. La vitamine D4 (dihydro-22,23 ergocalciférol), d’activité contestée, s’obtient par irradiation du dihydro-22,23 ergostérol. Leurs précurseurs, les provitamines D, se rencontrent chez les animaux (déhydro-7-cholestérol apporté par les végétaux de l’alimentation ou biosynthétisé dans l’épiderme à partir du cholestérol endogène), chez les végétaux (déhydro-7-cholestérol) et chez les champignons et levures (ergostérol). Dans la peau exposée au soleil, le déhydro-7-cholestérol se transforme en vitamine D3 par rupture, sous l’influence des rayons ultraviolets, du cycle B entre les carbones 9 et 10. De même, l’ergostérol et son dérivé dihydro-22, 23, exogènes, peuvent être respectivement transformés, par irradiation UV, en vitamine D2 et en vitamine D4. La vitamine D2 exogène est convertie dans le foie en vitamine D3, identique à celle biosynthétisée par l’organisme. En fait, la vitamine D3, de même que son éventuel précurseur, la vitamine D2, est très peu active par elle-même. Son dérivé hydroxylé en 25 formé dans le foie ne l’est pas beaucoup plus; par contre, ses dérivés dihydroxy-1,25 (rein) et dihydroxy-24,25 (cartilage) représentent les formes actives.

On peut considérer que la dihydroxy-1,25 D3 et la dihydroxy-24,25 D3 sont de véritables hormones. Elles gagnent leurs sites d’action par voie sanguine et exercent un rétrocontrôle sur leur propre production. Leur mécanisme moléculaire d’action est similaire à celui des hormones stéroïdes.

Les ecdystéroïdes des arthropodes

Les ecdystéroïdes sont des stérols polyhydroxylés possédant une chaîne latérale à 8,9 ou 10 atomes de carbone. Impliqués dans la mue des insectes (ecdysones) et des crustacés (crustecdysones), ils sont considérés comme de véritables hormones. Chez ces espèces, les concentrations sont cependant très faibles puisque, par exemple, de 3 tonnes de crustacés on n’extrait que 140 猪g de désoxy-2 ecdysone- 廓. De fait, les insectes et les crustacés sont auxotrophes aux stérols: ils ne les synthétisent pas mais les prélèvent sur les végétaux et les transforment en hormones de mue. Les insectes utilisent principalement le sitostérol, le stigmastérol et le campestérol, qu’ils désalkylent, après ingestion, en cholestérol. Cette réaction concerne le carbone 24 et implique pour le sitostérol une déshydrogénation de la chaîne, en 24, qui conduit au fucostérol. Ce dernier est transformé d’abord en desmostérol par époxydation et élimination de l’alkylidène, puis transformé en cholestérol par une réduction en 24,25. Selon les travaux d’Ikekawa, le passage du stigmastérol au cholestérol emprunte une voie analogue. Enfin, le cholestérol subit diverses oxydations et hydroxylations pour fournir les ecdysones.

Les crustacés, quant à eux, élaborent du cholestérol et du desmostérol vraisemblablement à partir du fucostérol des algues. Ils les convertissent ensuite en crustecdysones par des mécanismes similaires à ceux observés chez les insectes. Pour ceux-ci, les ecdysones président à la transformation des larves en nymphes, puis en insectes adultes ou imago (cf. INSECTES, chap. 3). Le mécanisme de cette action est connu: les ecdysones provoquent, dans l’épiderme, une élévation de la synthèse de dopadécarboxylase, qui a pour conséquence d’augmenter la synthèse de la dopamine puis de la N-acétyldopamine entrant dans la constitution de la cuticule de la nymphe. L’ecdysone agit vraisemblablement par un mécanisme d’action similaire à celui des hormones stéroïdes. En effet, dans le cas de glandes salivaires d’un moustique, elle intervient directement sur les chromosomes géants, et les boursouflures (puffing ) qui s’y produisent traduisent une synthèse accrue d’acide ribonucléique (ARN) et, par voie de conséquence, de protéines.

4. La production industrielle de stéroïdes hormonaux

Les concentrations de stéroïdes hormonaux sont très faibles dans les tissus animaux, aussi ces sources naturelles sont difficilement exploitables pour une production importante par extraction. Pour faire face aux besoins thérapeutiques, l’industrie pharmaceutique recourt en pratique à l’hémisynthèse et à la synthèse totale. L’une et l’autre nécessitent un important travail de mise au point et un grand savoir-faire chimique, car il est indispensable que les rendements, à chaque étape, soient les meilleurs possibles. Toutes deux permettent non seulement de répondre aux demandes en hormones naturelles, mais aussi d’accéder à des molécules voisines nouvelles. Elles peuvent s’avérer être des hormones synthétiques plus actives que les produits naturels apparentés. Elles peuvent aussi manifester des propriétés inédites (par exemple, antihormonales).

Hémisynthèse

Le point de départ d’une hémisynthèse est un produit d’origine naturelle, chimiquement apparenté à la substance désirée, mais plus facilement accessible et abondant. Une suite de transformations, parfois très longue, conduit à la molécule recherchée. Les stérols et les sapogénines des plantes, le cholestérol et les acides biliaires des animaux sont utilisables comme matières premières pour la préparation de la plupart des hormones stéroïdes. Leur squelette correspond à celui du produit d’arrivée, tous ses carbones asymétriques ayant la configuration voulue (c’est un des avantages de l’hémisynthèse par rapport à la synthèse totale). Il importe donc que les réactions mises en œuvre pour modifier les fonctions et les substituants n’altèrent pas les centres chiraux.

La difficulté chimique principale réside dans la coupure de la chaîne latérale que toutes ces substances naturelles de départ portent sur leur carbone 17. Schématiquement, cette coupure pose d’autant plus de problèmes que la chaîne est moins fonctionnalisée. Ainsi, le clivage chimique de celle des stérols requiert des conditions d’oxydation qui risquent de compromettre l’intégrité du noyau. Il a cependant permis, avec des rendements médiocres, d’accéder aux dérivés cétoniques 17. La mise au point de méthodes de coupure par voie microbiologique suscite néanmoins un regain d’intérêt pour l’utilisation de ces stérols, très répandus dans la nature (tabl. 3).

À l’inverse, les sapogénines , dont le motif spirocétal équivaut à une chaîne stérolique possédant une cétone en 22, se prêtent à une coupure oxydante de la forme énol de cette cétone. Les carbones 20 et 21 sont préservés et constituent la chaîne de futurs dérivés cortisoniques. Pour ces avantages, plusieurs sociétés pharmaceutiques ont préféré les sapogénines comme point de départ d’hémisynthèse malgré certaines difficultés d’approvisionnement. Les acides biliaires représentent un cas intermédiaire: leur chaîne, écourtée par rapport à celle des stérols et terminée par une fonction carboxylique, se prête aussi à un clivage chimique, qui reste toutefois long et délicat. Peu de firmes pharmaceutiques les ont choisis comme matières premières.

Dans les années 1970, plus de 50 p. 100 des composés stéroïdes étaient produits à partir de sapogénines (principalement la diosgénine), le complément provenait soit de la transformation de phytostérols, acides biliaires ou cholestérol, soit de la synthèse totale. Les sapogénines, dans les années 1980, semblent avoir perdu de leur importance (moins de 50 p. 100), celle des phytostérols s’étant accrue.

Exemple d’hémisynthèse: la transformation de la diosgénine

Partie aglycone de la dioscine produite par les dioscorées, la diosgénine est utilisée depuis une cinquantaine d’années. La séquence très schématisée des transformations (fig. 10) fait ressortir deux grandes étapes. La première concerne la coupure de la chaîne par ouverture sous l’action de l’anhydride acétique (Ac2O) du cycle tétrahydropyranique, suivie de la coupure par oxydation chromique (CrO3) de la double liaison d’un cycle dihydrofuranique. Elle livre la déhydro-16,17 prégnénolone, et, pendant plusieurs années, cette hémisynthèse était limitée à l’obtention des seuls dérivés exempts de fonction en 11. La seconde étape a pu être réalisée lorsqu’une méthode microbiologique a permis l’insertion régio et stéréo spécifique d’un groupe hydroxyle en 11 et a ainsi ouvert l’accès aux structures cortisoniques. Elle comporte aussi l’aménagement de la chaîne en 17.

Synthèse totale

En synthèse totale, on a recours à de petites molécules élémentaires disponibles en quantité sur le marché des produits chimiques. Elle présente donc l’avantage, par rapport à l’hémisynthèse, de ne pas être soumise aux contraintes liées à l’approvisionnement en matières premières d’origine naturelle (fluctuations de prix, quantités disponibles limitées, qualité non constante). Encore plus que l’hémisynthèse, elle procure des intermédiaires permettant la réalisation de molécules totalement inédites (par exemple: la progestérone privée de méthyle 19 à activité hormonale accrue; les structures polyinsaturées à propriétés antihormonales).

En contrepartie, la synthèse totale présente deux types de difficultés. L’un est d’ordre économique et écarte d’emblée les synthèses où les rendements sont médiocres, les conditions opératoires malaisées ou les réactifs coûteux. Ainsi, parmi celles mises au point en laboratoire, peu sont susceptibles d’être industrialisées. La seconde difficulté rencontrée est liée au fait que les molécules chimiques de départ sont dénuées de chiralité; or le produit final doit impérativement respecter la configuration spatiale du composé naturel. Au cours de la synthèse, au stade où le premier centre d’asymétrie se trouve créé, l’édifice moléculaire existe sous deux formes énantiomères. Comme au fil des stades ultérieurs plusieurs autres centres chiraux apparaîtront, il est indispensable d’effectuer le dédoublement du racémique et de contrôler la stéréochimie des réactions qui suivent pour éviter les mélanges complexes d’isomères. L’élaboration des stratégies nécessite l’intervention de chimistes de haute compétence.

Exemple de synthèse totale: l’obtention des nor-19 stéroïdes (naturels et non naturels)

Une synthèse industrielle d’estrogènes a été adoptée pour son caractère convergent (les séquences des réactions chimiques qu’elle met en jeu ne sont pas linéaires; fig. 11) qui permet les préparations simultanées de plusieurs parties de la molécule finale. Elle débute par l’élaboration du cycle D du squelette stéroïde, en utilisant comme matières premières le fumarate d’éthyle,1 , et le propion aldéhyde,2 . Sur la méthyl-2 cyclopentadione-1,3, soit 3 , formée est fixée en 2 une chaîne oxo-5 heptène-6 oate d’éthyle,4 , obtenue à partir d’anhydride glutarique,5 , et d’éthylène,6 . Repliée et condensée sur l’un des carbonyles, celle-ci crée le cycle C, faisant apparaître du même coup le premier centre d’asymétrie, le carbone porteur du méthyle.

À ce stade,8 , les deux énantiomères sont séparés (dédoublement), et la validité du procédé repose sur la possibilité de recycler l’isomère indésirable. Dans les étapes qui suivent, la présence du méthyle 廓 est mise à profit pour favoriser l’obtention des nouveaux centres chiraux avec la configuration souhaitée (induction asymétrique). Les cycles adoptent spontanément les jonctions trans plus relâchées.

Une seconde chaîne,9 , préparée à partir d’acétylacétate d’éthyle,10 , et d’oxyde d’éthylène,11 , permet de terminer le cycle B et fournit les éléments pour former le cycle A. À partir du composé 12 ainsi obtenu, on peut par réduction préalable à la cyclisation accéder à l’acétate de nor-19 testostérone; par simple cyclisation obtenir un dérivé diénone, 13 . Celui-ci fournit soit l’acétate d’estradiol par aromatisation, soit, par déshydrogénation en 11.12, le composé 14 chef de file d’une série caractérisée par le motif triénone.

Choix d’une stratégie

Par l’hémisynthèse, en particulier à partir des sapogénines, on accède assez rapidement à des composés porteurs en 17 d’une chaîne à deux atomes de carbone et précurseurs des corticostéroïdes. Des stades supplémentaires sont nécessaires lorsqu’on veut supprimer cette courte chaîne pour obtenir les hormones sexuelles, et, parmi celles-ci, les estrogènes requièrent de nouvelles réactions pour l’élimination non aisée du méthyle 19.

À l’inverse, la synthèse totale offre une voie relativement courte lorsqu’il s’agit de la préparation des dérivés nor-19, en particulier des estrogènes. Le chemin devient long et pénible lorsqu’il faut introduire le méthyle manquant et construire la chaîne à deux atomes de carbone pour accéder aux dérivés cortisoniques.

L’exemple de Roussel-Uclaf illustre la complémentarité des deux méthodes: cette firme française produit de façon industrielle divers cortisoniques par hémisynthèse à partir des acides biliaires alors qu’elle réalise la synthèse totale industrielle d’estrogènes, de dérivés nor-19 non naturels et de la testostérone.

Encyclopédie Universelle. 2012.

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